Младенцы теряют недавно приобретенные способности, такие как ползание, ходьба, улыбка, переворачивание, или им требуется много времени, чтобы достичь вех, таких как обучение ползанию или ходьбе, — это лишь некоторые из симптомов болезни Тея-Сакса. Tay Sach — это редкое аутосомно-рецессивное лизосомное заболевание накопления, которое подавляет нормальное функционирование центральной нервной системы (ЦНС), что приводит к неврологическим заболеваниям и, в конечном итоге, к смерти. Впервые он был обнаружен в 1883 году британским офтальмологом Уорреном Тэем после того, как он заметил вишнево-красное пятно на глазу больного младенца. Затем он был впервые описан в 1887 г.американский невролог Бенард Сакс в одной из своих статей. Отсюда и название Тай-Сакс.

Обнаружена мутация гена хромосома 15 (15q23)ответственный за синтез лизосомального фермента бета-гексозамидазы А (HEX A), приводит к болезни Тея-Сакса. HEX A отвечает за разрушение липида, называемого ганглиозидом GM2, который обычно содержится в нейронах. Из-за мутаций HEX A отсутствует, что приводит к накоплению ганглиозида GN2. Описано 78 мутаций в гене HEX A, включая 65 однонуклеотидных замен, 1 большую и 10 малых делеций и 2 небольшие вставки [1]. Все эти мутации повреждают каталитическую активность бета-гексозамидазы в разной степени, что приводит к накоплению ганглиозидов GM2 на разных стадиях жизни.

Ганглиозиды являются важными гликолипидами.смембраны нервных клеток и обеспечивают нормальную клеточнуюактивностьи функция. Экспрессия ганглиозидов в головном мозге сильно зависит от региона и она сильно регулируется. это тесно связано с вехами развития нервной системы, включая нейрогенез, синаптоз и миелинизацию. Он играет важную роль в модуляции функции ионного канала и передачи сигналов рецепторов, обеспечивая оптимальную функцию и адаптацию нейронных цепей, участвующих в передаче нервных импульсов, памяти и обучении. Но дефицит HEX A вызывает накопление ганглиозидов до токсического уровня, особенно в нейронах. Из-за этого он участвует в гибели нейронов, а при гибели нейронов начинается дегенерация центральной нервной системы[2].

В зависимости от возраста возникновения болезнь Тея-Сакса подразделяется на инфатальную (от 3 до 6 месяцев), ювенильную (от 2 до 5 лет), а также болезнь Тея-Сакса с поздним началом (от 20 до 30 лет). Болезнь Тея-Сакса характеризуется снижением мышечного тонуса, дети медленно достигают таких вех, как ходьба, ползание, и теряют навыки, которым они уже научились. Наблюдаются вялость и слабость, которые усиливаются до тех пор, пока не будет достигнут паралич. Это приводит к коллапсупетьлегких и, в конечном итоге, пневмонии. Трудности при глотании, слухе и зрении. Судороги характерны для Тея-Сакса, и на сетчатке пораженного видно вишнево-красное пятно.Болезнь Тея-Сакса в основном поражает младенцев и детей младшего возраста.однако это может произойти в раннем взрослом возрасте и тогда называется болезнью Тея-Сакса с поздним началом. У молодых людей это также способствует развитию биполярного типа.психологическийличность. Однако это не всегда неизбежно ведет к сокращению продолжительности жизни.

Исследования показали, что это распространено среди изолированных общин, таких как люди еврейского происхождения ашкенази, французские канадцы, а также амиши [1]. 1 из каждых 25 евреев является носителем этого мутировавшего гена. Болезнь Тея-Саха является рецессивной, что означает, что если у гетерозиготных родителей есть ребенок, то с вероятностью 25% он будет нормальным, с вероятностью 25% он будет болен и с вероятностью 50% будет носителем.гетерозиготные люди не проявляют симптомов этого заболевания, но становятся известными как носители. Поэтому важно знать генотип человека, чтобы предотвратить рождение детей с этим заболеванием.

Диагноз ставится путем тестирования активности HEX A в сыворотке, лейкоцитах, слезах, тканях тела и других образцах тела. Geнэтическийтестирование проводится для обнаружения мутации гена HEX A и секвенирования.Пренатальное тестирование клеток плода

может быть проведено путем взятия проб ворсин хориона на сроке от 10 до 12 недель беременности или путем амниоцентеза на сроке беременности от 15 до 18 недель в семьях, когда анализ фермента Hex A показывает, что родители являются гетерозиготными, а молекулярно-генетическое тестирование исключает псевдодефицитный аллель.в любом из родителей [4]. В семьях с выявленными патогенными вариантами возможно преимплантационное генетическое тестирование.

В настоящее время болезнь Тея-Сакса неизлечима, но существуют методы симптоматического лечения. В основном это поддерживающая терапия, направленная на то, чтобы зарабатывать на жизнь сTay-Sachs максимально комфортны. Специалисти предоставляют физиотерапию, чтобы помочь с дыханием, с тем чтобы уменьшать возможность пневмонии. Предоставляются лекарства от судорог и скованности. В том числе противоэпилептические. Однако,тсудороги становятся более прогрессирующимии изменение узора. Поэтому следует часто менять дозу и использовать новые лекарства. В детстве эта болезнь становится болеееинвалид и слабак,гоодопорожнение кишечника становится необходимым.

К счастью, научные терапевтические модальностинаправленный на исправление основной проблемы,что является недостатком HEX A являются было предпринятоen. К ним относятся костный мозг Транспланстанция(BMT) и генная терапия среди прочего [5]. Тесты генной терапии позволили большинство интересный и жизнеспособный результаты, которые могут помочь лучше понять это заболевание.

TSD и болезнь Сандхоффа наследуются рецессивно и вызываются мутациями в генах HEX A и HEX B соответственно, кодирующих гетеродимерный фермент BN-ацетилгексозаминидазу A (HEX A). Расширенный доступ к генной терапии аденоассоциированного вируса (AAV) у двух пациентов с инфантильной TSD (IND 18225) с безопасностью в качестве первичной конечной точки и отсутствием вторичных конечных точек генов, которые обеспечивают основу для уменьшения заболевания [3].

Применяется генная терапия AAV при лечении неврологических расстройств, включая спинальную мышечную атропию 1 типа и декарбоксилазу ароматических L-аминокислотдефхитрость. Сочетание доставки AAV в таламус и спинномозговую жидкость является эффективным подходом к лечению болезни Тея-Сакса. Здесь ниже описана ААВ-терапия .

Истории болезни

TSD-001 (самка) показал задержку развития в возрасте 5–6 месяцев, преувеличенный рефлекс испуга в возрасте 8 месяцев и макроцефалию, судороги и аномальную миелинизацию в возрасте 12 месяцев. Одновременно с началом приступа (14 месяцев) у TSD-001 был диагностирован младенческий TSD (ГЕКСАмутации: вставка из 4 п.н. c.1274-1278 и c.82C>T p.Gln28X).

TSD-002 (женщина) была клинически здорова при зачислении (6 месяцев), у нее были нормальные вехи, включая сидение на штативе, но проявлялась слабость в нижних конечностях и вишнево-красные пятна. TSD-002 был диагностирован вскоре после рождения с инфантильным TSD (ГЕКСАмутации: делеция экзонов 11–13 длиной 1,75 т.п.н.; p.Val381X) из-за двух предыдущих братьев и сестер с TSD, у которых наблюдались задержки развития нервной системы в возрасте 7 месяцев, преувеличенный вздрагивание и в одном случае смерть до 3 лет.

Дозирование

Исследуемый агент состоит из эквимолярной смеси векторов AAVrh8-HEXA и AAVrh8-HEXB. Масштабирование дозы для пациентов основывалось на соотношении веса головного мозга примата (NHP) и человеческого мозга (дополнительная таблица).1).

TSD-001 лечили в возрасте 30 месяцев только из-за тяжелой дегенерации таламуса. Доза (1 × 1014vg) разделяли между большой цистерной (75%; 9 мл) и грудопоясничным переходом (25%; 3 мл) с помощью микрокатетера SL-10 в интратекальном пространстве23. TSD-002 лечили через 7 месяцев двусторонними инъекциями в таламус с последующей доставкой, как указано выше, до общей комбинированной дозы 4,2 × 1013о.г. Доза составила 3,08 × 1012vg разделена между таламусами общим объемом 180 мкл на таламус и 3,89 × 1013vg в 4,5 мл он разделился на 75% в большой цистерне и на 25% в поясничном интратекальном пространстве [3].